巔峰對話·肺常有約｜韓寶惠教授：肺癌的過去、現在和未來
自1911年弗朗西斯提出“癌”的概念以來，人類與癌癥的戰爭從未停止，從對癌癥束手無策到屢敗屢戰。隨著人們對癌癥的認識逐漸加深和治療手段的代際更迭，百年前的不治之癥如今正向著慢性病的方向發展。為了深入學習腫瘤前沿進展，給患者提供更多治療方案的選擇，北京市希思科臨床腫瘤學研究基金會（CSCO基金會）、東方臨床腫瘤研究中心（ECCO）聯合ONCO前沿平臺共同主辦“Cancer·巔峰對話”欄目，特邀腫瘤各領域大咖，共話前沿。本期特派記者上海交通大學附屬胸科醫院張波醫生邀請上海阿特蒙醫院韓寶惠教授分享關于肺癌治療的選擇。
Q1：張波醫生：過去20年，現代腫瘤學研究取得巨大的突破，這一點在肺癌中體現的尤其明顯。您在肺癌領域深耕多年，能不能先請您簡單介紹一下，晚期非小細胞肺癌的治療大方面的進展有哪些？
韓寶惠教授：眾所周知，肺癌是惡性腫瘤中的“頭號殺手”，其發病率和死亡率居高不下，占據惡性腫瘤di一，嚴重威脅著中國百姓的健康。從四五十年前化療為王的時代到如今靶向免疫治療時代，肺癌的診療歷經多個發展階段。近20年來，肺癌取得突飛猛進的進展，以2005年左右的靶向治療為代表，標志著晚期非小細胞肺癌進入精準治療時代。
化療藥物主要是影響細胞的復制過程，達到控制及消滅腫瘤的作用。化療的作用特點是針對所有細胞的DNA，其藥效作用沒有選擇性。所以化療藥物對腫瘤細胞和正常細胞（如造血細胞，免疫細胞，胃腸道細胞，肝腎細胞）的殺傷性一致，具有較大的毒副反應和局限性。
在深入轉化研究取得巨大進步的基礎上，我們看到以精準治療為代表的醫學成為目前克服腫瘤的強有力武器。精準治療的經典代表就是信號傳導通路驅動基因的發現。隨著晚期非小細胞肺癌中EGFR信號傳導通路的發現，研究者們合成了EGFR傳導通路抑制劑——吉非替尼。IPASS研究證實了吉非替尼的有效性。自此，肺癌進入靶向治療時代。上海市胸科醫院承擔了IPASS研究中國內zui大入組量，并取得了靶向治療超越化療療效這一經典的循證醫學證據，從此改變了晚期非小細胞肺癌的治療史，推進了靶向藥物的研發。
時至今日，目前有80%的肺腺癌患者都可以找到相應的驅動基因，在60~70%驅動基因陽性患者中有相對應的抑制劑，其中部分已經發展到di一代、第二代和第三代藥物。多項研究證明，靶向治療為驅動基因陽性患者提供了精準有效的治療方案，也成為惡性實體瘤里精準治療的典范。
Q2：張波醫生：靶向治療和免疫治療的應用大大改善了患者預后，您認為，未來兩者會有交叉嗎？比如，突變陽性的患者，免疫治療在這部分人群中是否有機會？您有沒有相關的研究數據和我們分享？
韓寶惠教授：近年來，免疫治療也取得巨大進步。2005年左右，靶向治療開始成為晚期非小細胞肺癌的治療方案。2015年，免疫治療從二線治療開始進入臨床實踐。如今，免疫治療針對驅動基因陰性患者已從二線治療進入一線治療，且能夠與化療、靶向治療和抗血管藥物進行聯合治療，取得了巨大進步。
免疫治療和靶向治療的作用域既有不同，又相互交織。針對驅動基因和PD-L1均為陽性的患者，先采用靶向治療或許能夠取得更好的效果。當患者對靶向治療產生耐藥且疾病進展時，使用PD-L1相關的免疫檢查點抑制劑是非常好的選擇。
另一方面，當驅動基因陽性的患者在靶向治療出現耐藥時，由于驅動基因信號傳導通路被抑制導致腫瘤微環境發生改變，其生物學特征也發生了改變。針對這部分靶向治療出現耐藥的患者，采用化療+免疫治療仍能取得超過50%的短期緩解率和超過7個月的PFS。
Q3：張波醫生：血管靶向治療具有獨特的作用機制，在晚期非小細胞肺癌的治療中地位又是如何？尤其是與免疫聯合治療，是否可以為突變陰性的患者提供可能的免化療的機會？
韓寶惠教授：患者驅動基因為陰性時，化療是主要治療手段。目前，免疫治療仍只能解決部分問題。針對全體驅動基因陰性患者，聯合治療或許是更優治療策略。
KEYNOTE-189研究采用帕博利珠單抗聯合培美曲塞+順鉑/卡鉑，取得了優于化療的ORR、PFS和OS，為聯合治療提供了極好的循證醫學證據。如今，不僅大分子的貝伐單抗、雷莫如單抗等抗血管治療藥物成為腫瘤治療的重要組成部分，小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，如安羅替尼，也為抗血管靶向治療的升級換代奠定了良好基礎。
在前期研究中，我們觀察了到安羅替尼聯合免疫治療的協同作用——通過下調腫瘤分泌的VEGF、加強t細胞的活化、解除T細胞和TC細胞的抑制作用，達到改善腫瘤的微環境的目的。因此，抗血管生成治療聯合免疫治療是聯合化療外的有一個好的治療策略。
Q4：張波醫生：目前的隨機對照研究多數集中在晚期肺癌患者，但是肺癌的三級預防是一個有機的整體，對于肺癌的早診早治及關口前移，您有什么建議嗎？
韓寶惠教授：國家的腫瘤防治策略就是要早診早治、關口前移。早診早治是解決惡性腫瘤的根本舉措，能夠更大化手術效果且極大提高患者的5年OS和生活質量。在這方面，我們進行了一些有益的嘗試。在上海的徐匯社區，我們組織了針對肺癌高危人群的早篩項目，通過低劑量螺旋CT篩查，使得篩查出的早期肺癌患者占患者總數的94%。早期肺癌大部分是原位癌或ⅠA、ⅠB期肺癌，術后5年生存期約為100%。即，早期篩查發現的肺癌患者通過及時干預治療，能夠達到治愈的目的。相較于因癥就診的中晚期患者，預后有大幅提高。
因此，做好我們的高危人群的篩查，能夠從根本上解決肺癌的診斷問題。只有提高了早診率，患者的總體獲益才能夠得到有效提高。
Q5：張波醫生：能否請您介紹一下小細胞肺癌的治療進展？
韓寶惠教授：小細胞肺癌是一種惡性程度高、預后差的肺部腫瘤，主要與吸煙相關，往往發生在肺部中yang，且易在早期發生血液和淋巴轉移。
近幾十年來，小細胞肺癌的治療策略都以VP16+含鉑藥物化療為主。直到近期，免疫治療聯合化療才取得了比單純化療更好的治療效果，但患者的mOS僅從10.3個月提高至12.3個月，難以滿足患者的期望。
小細胞肺癌的難點在在于其對化療敏感又容易出現耐藥。70%的患者在接受化療后會得到初步緩解，但會在半年后由于早期耐藥再次進展且二線治療效果極差，致使患者的mOS低于一年。
免疫治療+化療治療方案使小細胞肺癌患者取得較高的獲益，但僅有小部分患者能夠從中獲益，遠不能滿足臨床需求。因此，我們還需要發展更多治療策略。目前我們在開展國際多中心的臨床研究，在一線治療中使用抗血管治療+化療+免疫治療與單純的化療和化療+免疫治療進行頭對頭比較，以回答聯合治療能否提高患者的生存期。
總結
循證學證據在回答部分問題的同時，也帶來了更多問題。當驅動基因突變的患者發生耐藥時應如何處理？如何將免疫治療和其他治療手段進行有機結合以更大化患者獲益？保持著對學術嚴謹的態度，懷揣著對研究的辯證思考，為患者謀取更多的生存獲益。
